近日，吉林大学唐匡客座教授汪劲课题组在基于单细胞组学数据量化细胞分化和重编程过程的驱动力方面取得重要进展。研究成果以“Uncovering underlying physical principles and driving forces of cell differentiation and reprogramming from single-cell transcriptomics”为题，近期发表在《美国科学院院刊》上。

值得指出的是，汪劲教授早前提出了非平衡系统的景观和流理论并应用到简单体系细胞功能量化的研究（PNAS 105，12271，2008；PNAS 107，8195，2010；PNAS 108，8257，2011；PNAS 111，14130，2014等），并在后续的生物实验中得到验证（Nat.Commun.9,2787，2018； PNAS 117，923，2020等）。因此，采取非平衡统计物理研究生物功能成为领域焦点（生物中非平衡物理详见综述Rev. Mod. Phys.91,045004，2019）。然而，上述非平衡景观和流理论是基于简化的粗粒化模型，并且生物实验验证也仅停留于低通量层次上的几个基因或蛋白水平，缺乏高通量的完整组学水平上量化和验证。近年来，单细胞测序技术取得飞快的发展，随之带来海量的高通量组学数据。这为从高通量水平上量化和验证非平衡景观和流理论提供机遇，但从这些数据中理解生物功能背后的物理机制并确定控制细胞功能的转录调节的驱动力仍然具有挑战性。早前，汪劲教授在基于单细胞组学数据量化“墨西哥草帽”景观和非平衡流驱动细胞周期方面取得突破进展（Adv.Sci.11，2308879，2024），但细胞的另一种基本功能—细胞分化仍悬而未决。

为解决上述问题，此工作基于单细胞高通量组学数据评估的RNA速度来重建细胞命运的连续力场，进而量化细胞分化的沃丁顿景观和非平衡流作为细胞命运抉择过程的驱动力，从而在高通量实验水平上验证非平衡景观和流理论。该工作揭示在有限的噪声波动下，细胞分化和重编程的最佳路径偏离了预期的沃丁顿景观梯度路径，而且可能不会通过景观的鞍点。这对细胞命运决定过程中的传统过渡状态的动力学速率估计提出了挑战，因为非平衡流作为另外一种驱动力的存在。此研究的一个重要发现是，干细胞/祖细胞需要更大的能量消耗，以实现快速的细胞周期和自我更新，保持其多能性。此工作预测了最佳发育途径，并阐明了细胞命运决定的物理成核机制，将过渡态类比为成核位点，将先驱基因类比为成核种子。此外，环流的概念量化了每个环流对细胞状态转换的贡献，促进了对细胞动力学和热力学成本的理解，并为优化生物功能提供了见解。该工作还推断了细胞-细胞间的相互作用和细胞类型特异性的基因调控网络，包括反馈机制和相互作用强度，并通过单细胞组学数据预测遗传扰动对细胞命运决定的影响。

图：单细胞转录组学量化沃丁顿景观和流揭示细胞分化的机制

这项研究从单细胞高通量组学实验数据出发量化细胞分化和重编程等细胞命运抉择过程的驱动力并验证了非平衡景观和流理论。该工作还为结合“景观-流”理论和单细胞高通量测序实验提供了一个独特的框架，以了解细胞分化重编程的生理机制，以及更广泛的非平衡生物过程，如器官发育和疾病发病机制等。

吉林大学物理学院朱立刚博士为本文的第一作者，通讯作者为吉林大学汪劲教授和东北师范大学房晓娜教授。该工作在国家自然基金委重点项目等基金的资助下完成的。